Нажмите "Enter", чтобы перейти к контенту

Ревматоидный артрит: ученые прекращают повреждение тканей

Люди с ревматоидным артритом имеют дефектный механизм в своей иммунной системе. Его восстановление может остановить воспаление и повреждение тканей, которые заболевание наносит синовиальной ткани, которая выравнивает и защищает суставы.

врач, помогающий женщине

Ученые могут скоро сможет остановить ревматоидный артрит у людей.

К таким выводам пришли ученые из Медицинской школы Стэнфордского университета в Калифорнии после демонстрации того, как экспериментальное соединение способно восстанавливать неисправный механизм в мышиной модели ревматоидного артрита (РА).

Исследование, которое теперь появляется в журнале Nature Immunology, сообщает о том, как исследователи идентифицировали неисправность в Т-клетках-помощниках иммунной системы и как это меняет их поведение.

Проф. Корнелия М. Вейанд, руководитель отдела иммунологии и ревматологии, является старшим автором исследования.

Она и ее коллеги объясняют, что как только поврежденные вспомогательные Т-клетки попадают в синовиальную ткань, они вызывают агрессивные иммунные клетки и вызывают воспаление и разрушение нормальных синовиальных клеток.

Они провели тесты на мышах с трансплантатами синовиальной ткани человека, которые воспалились после инъекций Т-клеток-помощников от людей с РА.

Экспериментальное соединение отключило неисправный механизм в Т-клетках-помощниках человека и уменьшило их воспалительное действие на мышах.

Команда надеется вскоре начать клинические испытания соединения или одного из его производных на людях.

Ревматоидный артрит и иммунная система

РА — это заболевание, которое вызывает отеки, скованность и боль в суставах. Другие симптомы включают тошноту, усталость и случайные лихорадки.

Болезнь поражает примерно 1 из 100 человек. Хотя он может ударить в любом возрасте, он чаще встречается у пожилых людей. Кроме того, женщины более склонны к его развитию, чем мужчины.

Эксперты не совсем уверены, что вызывает РА. Однако они пришли к выводу, что это аутоиммунное заболевание, при котором иммунная система атакует здоровые ткани так же, как и болезнетворные бактерии и вирусы.

При РА иммунная система неоднократно атакует синовию, которая является мягкой оболочкой суставов, которая не дает костям натирать друг друга.

Разрушение синовиальной оболочки также происходит при остеоартрозе. Однако в этом случае ущерб возникает в результате износа, который сопровождает старение.

Воспаление, возникающее при РА, может также повредить другие части тела. Например, он может удвоить риск сердечно-сосудистых заболеваний.

Prof. Вейанд отмечает, что, хотя существующие лекарства могут облегчить симптомы РА, они не устраняют ошибочные иммунные клетки.

Она и ее коллеги узнали, что неисправные вспомогательные Т-клетки отвлекают их внутренние клеточные ресурсы от производства энергии для производства «армии воспалительных потомков».

«Эта клеточная армия, — объясняет профессор Вейанд, — выходит из лимфатических узлов, пробивается в синовиальные ткани, поселяется там и вызывает воспалительные повреждения, которые являются отличительной чертой ревматоидный артрит. «

Дефектные клетки отклоняют использование глюкозы

Недавнее исследование основано на предыдущей работе, в которой команда наблюдала определенные различия в вспомогательных Т-клетках здоровых людей и людей с РА.

Например, они заметили, что в РА вспомогательные Т-клетки имеют низкий уровень АТФ, то есть молекулы, которую все клеточные процессы используют в качестве единиц энергии.

Однако, несмотря на низкий уровень АТФ, аберрантные клетки посылают глюкозу, чтобы помочь создать новые клеточные материалы вместо того, чтобы производить больше АТФ. Изготовление новых материалов для ячеек просто наносит дополнительный урон.

У здоровых людей вспомогательные Т-клетки не ведут себя так. Это потому, что, когда они чувствуют низкий уровень АТФ, они отклоняют глюкозу в сторону увеличения АТФ.

Механизм, который помогает Т-клеткам ощущать низкий уровень АТФ, основан на молекуле, называемой АМФК, которая контролирует соотношение АТФ и двух основных продуктов, на которые он распадается.

Когда отношение АТФ к этим продуктам распада падает ниже определенного уровня, AMPK запускает переключатель, который отклоняет глюкозу от производства клеточных материалов к производству АТФ-топлива.

«Когда в вашем доме холодно, — объясняет профессор Вейанд, — вам нужно бросать бревна в камин, а не использовать их для строительства нового дома на заднем дворе».

Причина отказа в мониторинге ATP

В недавнем исследовании профессор Вейанд и ее команда раскрыли причину, по которой AMPK не может правильно контролировать АТФ в Т-клетках-помощниках у людей с РА.

Они определили механизм, который активирует AMPK. Механизм, который должен иметь место на поверхности лизосом, включает небольшую группу химических веществ, прикрепляющихся к АМФК.

Лизосомы — это маленькие мешочки внутри клеток, которые играют несколько разных ролей. В одной роли они действуют как переработчики клеточного мусора. Они также могут выполнять несколько других задач благодаря целому ряду рецепторов, ферментов, каналов и различных других белков, которые они переносят на своих наружных мембранах.

Одна из ролей лизосомы заключается в том, чтобы позволить AMPK встраиваться в большой белковый комплекс на его поверхности. Оттуда AMPK может затем перевести глюкозу обратно в АТФ в вспомогательных Т-клетках, которые упали ниже порога АТФ.

Для нового исследования профессор Вейанд и ее команда сравнили вспомогательные Т-клетки из 155 человек с РА и таким же количеством здоровых людей. Они также сравнили их с клетками людей с другими типами аутоиммунных заболеваний.

Они обнаружили, что вспомогательные Т-клетки людей с РА, людей с хорошим здоровьем и других аутоиммунных заболеваний имеют одинаковое количество АМФК.

Однако различие заключалось в том, что молекулы AMPK в хелперных Т-клетках ревматоидный артрит оставались неактивными и не появлялись на поверхности лизосом.

Кроме того, молекулам AMPK в тех образцах с РА не хватало четкой особенности, которая присутствовала в здоровых и других аутоиммунных пробах. Им не хватало молекул миристиновой кислоты на заднем конце.

Ремонт механизма

Исследователи обнаружили, что хелперные T-клетки r heumatoid arthritis также содержат намного более низкие уровни фермента NMT1. Этот фермент помогает прикрепить миристиновую кислоту к задней части белков.

При дальнейшем исследовании команда обнаружила, что «хвосты» миристиновой кислоты помогают закрепить AMPK на поверхности лизосом.

Когда исследователи увеличили уровни NMT1 в Т-клетках-ревматоидных хелперах, они обнаружили, что клетки секретируют меньше воспалительных молекул.

Наконец, команда обнаружила, что экспериментальное соединение A769662 может активировать AMPK, даже если оно фактически не прикреплено к поверхности лизосомы.

Соединение «обратило» воспалительный эффект вспомогательных Т-клеток-ревматоидных артритов в модели мыши. Это также уменьшило склонность вспомогательных Т-клеток к «проникновению и повреждению синовиальной ткани человека у мышей».

« Мы знаем, как эти иммунные клетки способствуют их плохому поведению. И теперь мы показали, что можем изменить это поведение и заставить эти клетки вести себя так, как должны.»

Проф. Корнелия М. Вейанд